Mencari strategi rawatan terbaik untuk selamatkan nyawa – Pandangan mengenai pengurusan klinikal bagi pesakit COVID-19

oleh Dr. Jeyakumar Devaraj

Virus COVID-19 atau Koronavirus Sindrom Pernafasan Akut 2 (SARS-CoV-2) ialah sejenis patogen yang baru dan pakar perubatan masih belum mengetahui sepenuhnya mengapa ia mempunyai kesan yang lebih teruk ke atas sesetengah orang berbanding yang lain. Daripada data yang diperolehi dari China, nampaknya lebih kurang satu pertiga individu yang dijangkiti virus ini malah tidak menunjukkan apa-apa simptom ^{(nota 1)}. Adalah belum lagi dipastikan sama ada individu-individu yang tidak mempunyai simptom ini boleh menyebarkan virus kepada orang lain atau tidak.

Spektrum klinikal untuk COVID-19

Daripada mereka yang menunjukkan simptom, nampaknya:

• 80% sembuh tanpa sebarang rawatan perubatan yang spesifik. Pesakit-pesakit ini mengalami demam, batuk, sakit tekak dan sakit badan dalam tahap yang berbeza-beza, namun secara umumnya sembuh dalam tempoh 2 minggu selepas mula mengalami simptom. Sesetengah daripada mereka mungkin akan mengalami kepenatan pasca jangkitan yang mungkin berlarutan untuk berminggu-minggu.
• 15% mengalami masalah sesak nafas. Ujian mungkin menunjukkan bahawa paras oksigen dalam darah mereka sedang menurun. Namun, kebanyakan mereka akan berasa lega dengan oksigen yang disalurkan melalui kanula hidung (FiO₂ = 28% oksigen berbanding dengan 21% dalam udara bilik) ataupun topeng ventilasi (FiO₂ pada 30 -100% bergantung pada jenis topeng dan kadar pengaliran oksigen, dan sama ada takungan oksigen wujud dengan topeng atau tidak). Yang lebih serius dalam kalangan mereka akan mendapat rawatan daripada pengurusan Unit Jagaan Rapi (ICU). Tempoh masa untuk kumpulan pesakit ini sembuh biasanya lebih lama – lebih kurang 4 minggu hingga 8 minggu. (rujuk nota 2 untuk taktifan FiO₂)
• 5% yang paling teruk terkesan akan mengalami kegagalan pernafasan walaupun dengan FiO₂ tertinggi yang boleh disampaikan melalui topeng pernafasan. Kumpulan pesakit ini akan memerlukan intubasi dan ventilasi untuk beberapa minggu. Kadang-kadang, walaupun dengan ventilasi, masih tidak dapat memperbetulkan kekurangan oksigen dalam darah dan satu-satu cara untuk membolehkan mereka terus hidup adalah menggunakan mesin jantung-peparu yang biasanya digunakan untuk pembedahan buka-jantung (dikenali sebagai pengoksigenan membran ekstrakorporeum atau paru-paru tiruan). Darah pesakit disalirkan dari vena utama dan melalui mesin jantung-peparu untuk mengambil oksigen dan kemudiannya dipam masuk semula ke dalam arteri utama badan pesakit. Ini jelasnya merupakan langkah yang agak terdesak.
  

Kenapa sesetengah pesakit sakit begitu tenat?

Ini ialah satu soalan yang penting. Jika kita boleh mendapatkan sedikit pencerahan yang mendalam mengenai perkara ini, kita boleh mencuba beberapa strategi untuk menangani faktor-faktor yang menyebabkan kumpulan pesakit ini lebih sakit lagi. Kita tahu bahawa orang yang lebih tua mengalami keadaan penyakit yang lebih teruk, begitu juga dengan individu yang mempunyai penyakit yang kronik seperti kegagalan jantung, kencing manis dan sebagainya. Ini dapat difahami. Namun, adanya juga orang muda yang meninggal kerana jangkitan virus ini – sebagai contoh Li Wen-liang, seorang doktor pakar mata berumur 33 tahun yang memberi amaran awal tentang virus ini pada 30 Disember 2019.

Saya tidak pasti sama ada apa-apa data yang dikumpul di China, Itali atau tempat lain yang membawa jawapan kepada persoalan ini. Namun, saya menjangka ianya adalah berkaitan dengan respon sistem imun pesakit terhadap virus ini. Seperti yang anda semua tahu, virus menyebabkan penyakit dengan mengambilalih sel badan kita dan “menculik” mekanisme sel kita untuk menghasilkan lebih banyak salinan mereka sendiri. Salinan virus yang baru ini kemudiannya menular dalam cecair tisu dan melalui saliran darah untuk menjangkiti lebih banyak lagi sel. Badan kita melawan jangkitan dengan menghasilkan antibodi yang beredar dalam saluran darah dan cecair tisu untuk menyahaktifkan sebarang virus yang ditemui. Ini adalah penting untuk mencegah virus daripada merebak dan menyerang lebih banyak sel. Badan juga menghasilkan sel pemusnah semulajadi (sel NK) ^{(nota 3)} yang menyerang dan memusnahkan sel kita sendiri (sel dalam paru-paru kita dalam kes COVID-19) yang telah diambilalih oleh virus, kerana sel-sel ini telah menjadi kilang pengeluar ribuan zarah virus.

Jika, kerana sesetengah sebab, sistem imun sedikit lambat dalam memulakan serangan balasnya, COVID-19 akan menjangkiti lebih banyak lagi sel paru-paru yang menjadi keperluan untuk memusnahkan semua sel ini supaya menghapuskan virus. Satu lagi kemungkinan adalah untuk sesetengah sebab, sel-sel pemusnah semulajadi yang dihasilkan oleh pesakit adalah terlalu “lekas melenting” (trigger happy) dan mereka menyerang sebahagian sel paru-paru yang tidak dihuni virus, menyebabkan kerosakan meluas yang menyebabkan kegagalan pernafasan.

Fenomena kerosakan tambahan pada tisu kerana pengaktifan sistem imun dapat ditemui dalam beberapa jangkitan bakteria dan virus. Ia adalah diketahui bahawa pesakit-pesakit penyakit kusta sering mengalami lesi saraf yang baru dalam bulan pertama rawatan ^{(nota 4)}. Mereka memerlukan ubat-ubatan untuk mengawal respon keimunan – yang menariknya adalah Talidomida merupakan salah satu ubat yang digunakan untuk merawat tindakbalas ini. Pesakit Hepatitis B kronik sering mengalami serangan tiba-tiba hepatitis dan kemerosotan fungsi hati ketika bermulanya terapi anti-virus yang spesifik. Komplikasi leptospirosis (penyakit kencing tikus) yang mengancam nyawa adalah dipercayai disebabkan oleh aktiviti berlebihan sistem imun. Terdapat banyak lagi contoh tentang ini.

Terdapat sesetengah pakar klinikal dan penyelidik yang membuat spekulasi bahawa jangkitan COVID-19 boleh dibahagikan kepada 2 peringkat utama – secara virologi dan secara imunologi. Dalam erti kata lain, minggu pertama jangkitan dicirikan oleh pembiakan virus dan perebakannya kepada semakin banyak sel paru-paru, sementara perkembangan pada minggu kedua adalah ditentukan oleh bagaimana sistem imun pesakit menyerang sel-sel yang mengandungi virus.

Kepentingan klinikal untuk spekulasi ini

Spekulasi ini mempunyai pengaruh ke atas strategi rawatan. Jika perebakan virus yang cepat dalam beberapa hari pertama penyakit (yang mengakibatkan lebih banyak sel dijangkiti) ialah punca utama kepada keadaan penyakit yang lebih serius, maka pendekatan untuk memadamkan fasa virologi ini perlu diperkenalkan sejak awal penyakit ini. Ini boleh termasuk:

A. Inteferon, merupakan bahan yang dihasilkan oleh bodan kita untuk merangsang sistem imun kita sendiri untuk melawan virus. Ini boleh dilaksanakan ke atas pesakit setelah diagnosis. Inteferon sudah pun digunakan untuk rawatan penyakit Hepatitis B. Terdapat laporan berita yang mengatakan bahawa negara Kuba telah menghasilkan banyak Inteferon dan membolehkannya digunakan untuk rawatan COVID-19.

B. Ubat anti-HIV. Ia mengurangkan kadar kematian pesakit SARS sebanyak lebih kurang 85% dalam analisis retrospektif ke atas sesetengah data klinikal ^{(nota 5)}. Lopinavir/ritonavir(LPV/r) menghalang pereplikatan sesetengah virus. Namun, adakah ia berkesan untuk melawan COVID-19? Beberapa kombinasi ubat anti-HIV telah dicuba dalam menangani wabak COVID-19 ini – di China, Thailand, Korea Selatan dan Jepun. Kita perlu mengkaji semua data ini untuk melihat sama ada mana-mana kombinasi yang digunakan ini mempunyai kesan yang berfaedah.

C. Terdapat laporan yang mengatakan bahawa plasma darah daripada pesakit yang sembuh telah digunakan untuk merawat kes baru COVID-19 ^{(nota 6)}. Ini mungkin berkesan kerana plasma daripada pesakit yang sembuh akan mempunyai tahap antibodi yang tinggi untuk melawan virus COVID-19. Kita boleh mengumpulkan darah daripada kes yang sembuh, mengasingkan sel darah merah dan memindah balik kepada penderma, dan menyimpan plasma untuk merawat kes COVID-19 yang baru (sudah tentunya hanya selepas menjalani saringan untuk HIV, Hepatitis B dan C, serta patogen yang lain). Ini telah pernah dicuba di Wuhan, tetapi adakah mereka mendapatinya berguna? Jika ia tidak begitu berguna, adakah kerana mereka menggunakan modus ini pada fasa penyakit yang silap – ke atas pesakit yang sakit tenat (iaitu fasa imunologi) walhal modus ini secara idealnya mempunyai kesan maksimum pada peringkat awal dalam fasa virologi penyakit ini?

Sebaliknya, jika “keterujaan” imunologi pada sistem imun pesakit yang merupakan faktor utama menyebabkan keadaan penyakit yang teruk, kita perlu mencari cara untuk melembutkan sistem imun tanpa menghentikannya daripada memusnahkan sel-sel yang benar-benar dijangkiti virus. Klorokuina telah disebut sebagai ubat anti-COVID-19 (malah oleh Donald Trump). Selain daripada sebagai sejenis ubat anti-malaria, klorokuin juga digunakan dalam rawatan kondisi auto-imun seperti Artritis Reumatoid. Ia dipercayai dapat mengurangkan kelampauaktifan sistem imun. Bagaimana pula dengan ubat-ubatan lain yang digunakan dalam penyakit auto-imun? Terdapat banyak ubat-ubatan sebegini seperti steroid, azatioprina, sulfasalazina dan lain-lain lagi. Saya pasti pakar klinikal lain di Asia Timur akan mempertimbangkan semua ini. Apa yang sudah ditemui mereka?

Adakah strategi rawatan yang memfokus pada mengurangkan perebakan virus dalam minggu pertama dan melembutkan respon imunologi dalam minggu kedua akan mengurangkan peratusan pesakit yang memerlukan ventilasi? Jika boleh, maka ia amat dialu-alukan, kerana kita akan mempunyai kurang pesakit yang terdesak memerlukan ventilasi. 

Petanda prognostik

Kita tahu bahawa 20% pesakit dalam keadaan tidak begitu baik dan lebih kurang 5% pula sangat teruk keadaan mereka. Jadi, strategi rawatan aktif patut memfokus pada kumpulan berisiko tinggi ini. Namun, bagaimana kita mengenalpastinya pada awal lagi siapa yang berisiko lebih tinggi selain daripada umur dan kewujudan komorbiditi? Adakah apa-apa hubungkaitannya dengan keseriusan penyakit? Namun, kita perlu membandingkan beban virus pada tahap yang sama dalam penyakit, di mana saya berpendapat bahawa apabila fasa imunologi bermula, beban virus akan menjadi agak rendah. Kita perlu data mengenai beban virus pada hari kedua sakit klinikal dan melihat sama ada ia berhubungkait dengan gangguan pernafasan, ventilasi dan kematian.

Bagaimana pula dengan protein C-reaktif? Laporan Rumusan Bukti untuk Pengurusan Klinikal bagi COVID-19 oleh Jagaan Kritikal Hospital King’s College, UK, (King’s Critical Care Evidence Summary for Clinical Management of COVID-19), menyebut bahawa paras protein C-reaktif berhubungkait dengan prognosis yang lebih teruk. Adakah imbasan tomografi berkomputer (CT scan) ke atas paru-paru pada hari ketiga sakit klinikal dapat memberikan kita petanda betapa serius jangkitan itu akan terjadi?

Adakah gen HLA ^{(nota 7)} kita mempunyai apa-apa kaitan dengan keseriusan penyakit? Gen HLA menentukan antigen yang wujud pada permukaan sel kita. Adakah kemungkinan sebahagian daripada antigen HLA meniru antigen yang wujud pada permukaan sel yang dijangkiti COVID-19? Ini mungkin spekulasi  secara rambang, tetapi patut dipertimbangkan juga. Penyakit jantung reumatik, yang tersebar luas pada era pra-antibiotik, adalah disebabkan apabila antobodi yang dihasilkan untuk melawan sesetengah spesies Streptokokus mendatangkan kerosakan lingkungan kepada injap jantung kerana terdapat sesetengah persamaan dalam antigen. Adakah mana-mana pusat rawatan mengkaji kemungkinan ini? Saya berpandangan patut mempertimbangkannya juga.

Adalah menjadi pengubah keadaan jika para doktor dapat mengenalpasti subset pesakit yang mempunyai kemungkinan lebih besar untuk menjadi sakit tenat, dalam diagnosis pada hari kedua atau ketiga. Maka membangunkan satu set kriteria klinikal dan makmal untuk membezakan status pesakit mengikut risiko, akan membolehkan kita untuk menjalankan terapi khusus yang mensasar ke atas mereka yang mempunyai risiko lebih tinggi. Modus rawatan seperti pemindahan plasma akan menghadapi masalah bekalan. Oleh itu, ia harus digunakan secara jimat cermat.

Jangan bazirkan masa dalam mencipta sesuatu yang sudah wujud

Terdapat ramai pakar klinikal sedang bergelut dengan patogen yang baru ini. Kebanyakan mereka begitu sibuk dalam memastikan pesakit mereka untuk kekal hidup sehingga mereka tidak mempunyai masa untuk mengkaji semula pengalaman di pusat-pusat perubatan yang lain di dalam negara mereka sendiri dan juga negara-negara lain. Bukankah kita patut menubuhkan satu pasukan doktor untuk mengumpul dan mengkaji semua data mengenai strategi rawatan di negara-negara berlainan dalam merawat pesakit-pesakit COVID-19?

Pasukan penyelidikan ini patut juga menjelaskan persoalan yang akan membantu dalam memperbaiki penunjuk prognosis dan strategi rawatan. Sekiranya sebahagian daripada persoalan ini masih belum dapat dijawab secara penuhnya, maka mungkin patut menjana sesetengah data yang diperlukan daripada pesakit-pesakit yang datang ke hospital kita. Kita perlukan kerjasama antarabangsa dalam membangunkan satu protokol yang baik untuk merawat pesakit-pesakit COVID-19. Data patut dikumpulkan dari pusat-pusat perubatan yang berlainan dan mungkin patut menjalankan cubaan yang memfokuskan sesetengah soalan yang tidak terjawab di dalam pusat-pusat rawatan di negara-negara berlainan yang mengendalikan kes-kes COVID-19.

COVID-19 tidak akan lenyap dalam tempoh masa terdekat. Walaupun jika Perintah Kawalan Pergerakan di negara kita berjaya mengurangkan kes baru kepada satu digit, kita masih akan terus mendapat kelompok kes dari dalam negara dan kes import dari semasa ke semasa. Ini akan berterusan sehingga satu vaksin yang berkesan ditemui dan boleh digunakan. Walau apabila itu berlaku pun, terdapat juga bahaya di mana COVID-19 akan melakukan apa yang sedang dilakukan oleh virus Influenza – bermutasi kepada strain baru di mana vaksin tidak berkesan terhadapnya.

Jadi, COVID-19 akan wujud bersama dengan kita untuk satu ketika waktu lagi. Kita akan berada dalam keadaan yang lebih baik jika kita dapat mempelajari lebih banyak tentang proses penyakit ini dan memperbaiki kaedah pengurusan kita.

Pada masa yang sama, duduk di rumah dan jagalah keselamatan sama-sama!

==========

Dr. Jeyakumar Devaraj ialah Pengerusi Parti Sosialis Malaysia (PSM). Beliau juga merupakan seorang doktor pakar pernafasan dan anggota kepada Gabungan Membantah Penswastaan Perkhidmatan Kesihatan (GMPPK).

==========

Nota 

1. Josephine Ma et al.  South China Morning Post  22/3/2020

2. FiO₂ =Pecahan oksigen inspiratori (fraction of inspired oxygen) ialah pecahan isipadu oksigen dalam gas yang disedut. Udara yang kaya-oksigen, mempunyai nilai FiO₂ yang lebih tinggi berbanding udara atmosfera. Udara semulajadi mengandungi 21% oksigen, iaitu bersamaan dengan nilai FiO₂ sebanyak 0.21.

3. Sel CD8+T cells, juga dikenali sebagai “sel pemusnah semula jadi”, adalah sitotoksik – bermakna mereka dapat membunuh secara langsung sel-sel yang dijangkiti virus dan juga sel-sel kanser. Sel CD8+ T juga dapat menggunakan protein pengisyaratan kecil, yang dikenali sebagai sitokin, untuk merekrut sel-sel yang lain apabila meningkatkan respon imun terhadap sel-sel yang dikenalpasti sebagai sel asing.

4. Erythema nodosum leprosum(ENL) ialah komplikasi berperantarakan imun untuk penyakit kusta (leprosy), bercirikan kewujudkan nodul kulit keradangan pelbagai dan simptom-simptom sistemik seperti demam, badan lemah, radang sendi, radang iris mata, radang pada saraf dan radang nodus limfa.

5. “Upfront treatment with lopinavir/ritonavir combined with ribavirin reduced SARS mortality to 2.3% compared to 16% in the untreated group.” Kertas oleh Chan et al, dipetik dalam King’s Critical Care Evidence Summary for Clinical Management of COVID–19.

6. China National Biotec Group telah mengumpul dan menyediakan plasma daripada pesakit-pesakit yang sembuh dan menggunakannya untuk merawat beberapa pesakit yang sakit tenat. Star 15/2/2020
   

7. Sistem atau kompleks antigen leukosit manusia (HLA) ialah satu kompleks gen yang mengekodkan protein-protein kompleks kehistoserasian utama (MHC) dalam manusia. Protein-protein permukaan-sel ini bertanggungjawab terhadap pengawalseliaan sistem keimunan dalam manusia. Kompleks gen HLA berada di atas bahagian 3 Mbp dalam kromosom 6p21.